InfluenzaVierfach vorteilhaft? Und wo ist der Beweis?

Es ist kompliziert.“ So dürfte man wohl den Beziehungsstatus zwischen Influenzaimpfung und wissenschaftlicher Evidenz beschreiben. Kritiker und Befürworter stehen sich nahezu unversöhnlich gegenüber. Während die einen beklagen, dass es kaum starke Beweise über harte klinische Endpunkte aus großen kontrollierten und randomisierten Studien gibt, betonen die anderen die hohe Übersterblichkeit, die jede Grippewelle fordere.

Die Schutzwirkung wird von offiziellen Einrichtungen, wie dem deutschen Robert-Koch-Institut (RKI) oder den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) mit 40 bis 60 Prozent angegeben. Mit zunehmendem Alter nimmt sie wegen der nachlassenden Immunantwort ab. Das heißt, die Chance effektiv geschützt zu werden, steht fifty-fifty.

Hunderttausende Tode jedes Jahr?

Selbst wenn die Impfung nur jeden zweiten schütze, argumentieren Befürworter, würden damit bereits Todesfälle verhindert. Just im Dezember hat ein internationales Forscherteam eine Berechnung veröffentlicht, wonach jedes Jahr weltweit bis zu 650.000 Menschen an den Folgen influenzabedingter Atemwegserkrankungen sterben[1]. An der Studie beteiligt war auch das deutsche Robert-Koch-Institut (RKI). Damit wären sogar die Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO übertroffen.

Die höchste Sterblichkeit haben der Analyse zufolge Menschen ab dem 75. Lebensjahr und die Bevölkerung armer Ländern. Nur liefert auch diese Erhebung keine Belege, dass sich durch Impfungen die Mortalität reduzieren lässt, wie die australische Influenzaepidemiologin Prof. Sheena Sullivan betont[2].

So sieht es nach wie vor auch die für ihren harten Evidenzblick bekannte Cochrane Collaboration. 2014 bezeichnete sie in einem Review die Schutzwirkung der Influenzatotimpfstoffe bei gesunden Erwachsenen als „gering“. Mindestens 40 Personen müssten geimpft werden, um bei einem eine „grippeähnliche“ Erkrankung zu vermeiden[3]. Beweise, dass sich mit der Impfung Hospitalisierung und Arbeitsunfähigkeit reduzieren ließe, gebe hingegen es keine.

Cochrane-Forscher skeptisch

In einem weiteren Review aus dem Jahr 2016 fanden die Cochrane-Forscher keine Evidenz, dass die Impfung von Gesundheitspersonal einen Schutz von Patienten in Pflegeheimen oder Krankenhäusern bringt[4]. Lediglich für Patienten mit einer Herzkreislauf-Erkrankung fanden sie Hinweise, dass ihnen eine Influenzaimpfung nützt über eine reduzierte kardiovaskuläre Mortalität[5].

Frühere Studien haben sogar in Zweifel gezogen, dass eine steigende Durchimpfungsrate zu einer sinkenden Übersterblichkeit führt. Die vorhandenen Beobachtungsstudien würden den Nutzen der Impfung tendenziell eher überschätzen, so die Kritik von US-Forschern im Jahr 2005[6].

Offensichtlich hat die Influenzaimpfung zwei Probleme: Einerseits wirkt sie wohl doch noch zu gut, als dass man gänzlich auf sie verzichten könnte. Deswegen gibt es aus ethischen Gründen auch kaum randomisierte placebo-kontrollierte Studien, die während echten Grippewellen durchgeführt wurden, sondern nur Fall-Kontroll- und Beobachtungsstudien aus den Saisons. Die aber können bekanntlich kaum eine Beweisführung antreten.

Viren durchkreuzen Impfstoffvorgaben

Und andererseits machen die volatilen Influenzaviren den Epidemiologen – und der Grippeimpfung – hin und wieder einen Strich durch die Rechnung. Bekanntlich gibt die WHO für jede Grippesaison die Antigenkombination für die Impfstoffe vor. In den trivalenten Impfstoffen sind ein A/H1N1-, A/H3N2- und ein B-Stamm enthalten, in den Vierfachimpfstoffen zusätzlich ein zweiter B-Stamm.

Doch nicht immer halten sich die Viren an die Vorgaben der WHO. So ist etwa in der vergangenen Saison unter den zirkulierenden H3N2-Viren eine Genmutation aufgetreten, die den Mismatch zu dem Virenstamm in den Impfstoffen vergrößert haben könnte. Australische[7] und britische Forscher[8] berichten deshalb von schlechten Schutzwirkungen. In Australien sollen die Impfstoffe sogar nur zehn Prozent der Geimpften gegen H3N2 geschützt haben.

Ein Problem ist der aktuelle H3N2-Stamm wohl selbst. Er soll sich nur schwer kultivieren lassen, berichten Forscher. Außerdem könnten bei der Anzucht in Hühnereiern genetische Veränderungen auftreten[9]. Experten, wie der US-Immunologe Prof. Anthony Fauci, fordern deswegen schon länger, an einer „Influenza-Universal-Vakzine“ zu forschen[10].

Yamagata-Linie dominiert derzeit

Auch die Influenza-B-Viren halten die Epidemiologen auf Trab. Denn in den vergangenen Jahren gab es immer wieder Mismatches zwischen den B-Stämmen in den trivalenten Vakzinen und den letztlich zirkulierenden. So ist es offenbar auch in der aktuellen Grippewelle. Nach Daten der europäischen Seuchenkontrollbehörde ECDC in Stockholm und des deutschen RKI dominierten per Jahreswechsel 2017/18 unten den Influenzaproben die B-Viren mit mindestens 50 Prozent.

In fast allen Fällen stammten die B-Viren jedoch von der Yamagata-Linie (siehe Tabelle). In den Dreifachimpfstoffen dieser Saison war aber die Victoria-Linie enthalten. Und so tragen die Virus-Mismatches am Ende maßgeblichen dazu bei, dass nun die Vierfachimpfstoffe empfohlen werden, wie auch die STIKO in ihrer wissenschaftlichen Begründung schreibt[12].

Denn einer aktuellen Metaanalyse zufolge haben die quadrivalenten Totimpfstoffe (QIV) eine größere Schutzwirkung als die Dreifachimpfstoffe[11]. Diese Arbeit von Forschern aus Australien und den USA ist die maßgebliche Vorlage für die STIKO-Empfehlung. Demnach werden Erwachsene besser vor dem zweiten Influenza-B-Stamm geschützt.

Erste systematische Übersicht und Metaanalyse

Für ihre Metaanalyse haben die Forscher allerdings gerade einmal fünf randomisierte, kontrollierte Studien gefunden, die sie bewerten konnten. Nach ihrer Aussage ist ihre Arbeit die erste Metaanalyse, die systematisch inaktivierte TIV mit QIV bei Erwachsenen vergleicht.

Die fünf Studien sind ausnahmslos solche, die entweder von Herstellern quadrivalenter Impfstoffe durchgeführt oder mindestens unterstützt wurden. Den Autoren zufolge hätten jedoch alle Untersuchungen “geringe Biasrisiken”. Die Zahl der Probanden lag zwischen 420 und 4656. Zwei der größten Studien sind auch in Deutschland durchgeführt worden.

Quadrivalente Impfung bei zweitem B-Stamm überlegen

In allen fünf Studien waren die Seroprotektionsraten von TIV und QIV bei den drei üblichen Influenzastämmen identisch. Die Unterschiede ermittelten die Autoren der Metaanalyse anhand der gepoolten Risikorate (RR) über die fünf Studien. Sie lag für alle drei Stämme bei jeweils exakt 1,000; der p-Wert war jeweils ≥0,17. Beim zweiten B-Stamm jedoch wurde der Unterschied deutlich: Die Seroprotektionsrate war für den zweiten B-Stamm 1,14- bzw. 1,12-fach höher (Victoria bzw. Yamagata).

Die Serokonversionsraten waren nahezu verdoppelt: 1,78 bzw. 2,11. Die p-Werte lagen jeweils bei < 0,00001. Das Nebenwirkungspotential war zwischen QIV und TIV vergleichbar. Allerdings verursachten die Vierfachimpfstoffe öfter Schmerzen an der Injektionsstelle. Unterm Strich attestierten die Autoren den QIV eine “überlegene Immunogenität” gegenüber dem zweiten Influenza-B-Stamm.

Literatur

1. Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. The Lancet. 2017. doi:10.1016/s0140-6736(17)33293-2.
2. Sullivan S. Challenges in reducing influenza-associated mortality. The Lancet. 2017. doi:10.1016/s0140-6736(17)33292-0.
3. Demicheli V, Jefferson T, Al-Ansary LA, Ferroni E, Rivetti A, Di Pietrantonj C. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. doi:10.1002/14651858.cd001269.pub5.
4. Thomas RE, Jefferson T, Lasserson TJ. Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. doi:10.1002/14651858.CD005187.pub5.
5. Clar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. doi:10.1002/14651858.cd005050.pub3.
6. Impact of Influenza Vaccination on Seasonal Mortality in the US Elderly Population. Archives of Internal Medicine. 2005;165(3):265. doi:10.1001/archinte.165.3.265.
7. Sullivan SG, Chilver MB, Carville KS, et al. Low interim influenza vaccine effectiveness, Australia, 1 May to 24 September 2017. 2017;22(43). doi:10.2807/1560-7917.es.2017.22.43.17-00707.
8. Pebody R, Warburton F, Ellis J, et al. End-of-season influenza vaccine effectiveness in adults and children, United Kingdom, 2016/17. 2017;22(44). doi:10.2807/1560-7917.es.2017.22.44.17-00306.
9. Zost SJ, Parkhouse K, Gumina ME, et al. Contemporary H3N2 influenza viruses have a glycosylation site that alters binding of antibodies elicited by egg-adapted vaccine strains. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017;114(47):12578-12583. doi:10.1073/pnas.1712377114.
10. Paules CI, Sullivan SG, Subbarao K, Fauci AS. Chasing Seasonal Influenza — The Need for a Universal Influenza Vaccine. New England Journal of Medicine. 2017. doi:10.1056/nejmp1714916.
11. Moa AM, Chughtai AA, Muscatello DJ, Turner RM, MacIntyre CR. Immunogenicity and safety of inactivated quadrivalent influenza vaccine in adults: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Vaccine. 2016;34(35):4092-4102. doi:10.1016/j.vaccine.2016.06.064.
12. Epid Bull 2018; 2: 19-28. doi: 10.17886/EpiBull-2018-002