Die Behandlung des Typ-2-Diabetes wird nach wie vor von der optimalen Blutzucker kontrolle dominiert. Hier konkurrieren mittlerweile zahlreiche etablierte und neue Therapieprinzipien (Abb. 1). Von den neueren Therapieprinzipien konnte zuletzt der Wirkstoff Empagliflozin aus der Gruppe der SGLT-2-Hemmer in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie erstmals nicht nur Blutzucker und HbA 1c senken, sondern auch den primären Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod positiv beeinflussen.
Risikofaktor Hypertonie
Trotzdem: Stellt man sich die Frage, welche Therapie die Prognose des Typ-2-Diabetikers am stärksten beeinflusst, tritt die Senkung des Blutzuckers in den Hintergrund. Hier führen mit weitem Abstand die Senkung des Blutdrucks und der Lipide (vor allem des LDL-Cholesterins). Bereits eine moderate Reduktion des systolischen Blutdrucks um 4 mmHg hat eine deutliche Abnahme des kardiovaskulären Risikos um über 12 Prozent zur Folge.
Der Typ-2-Diabetes geht überdurchschnittlich häufig mit einer arteriellen Hypertonie einher. Die Zahlen schwanken je nach Erhebung zwischen 70 Prozent und über 80 Prozent. Dabei handelt es sich nicht um eine harmlose Koinzidenz zweier kardiovaskulärer Risikofaktoren, sondern um eine Kombination mit hoher prognostischer Relevanz. Über alle Blutdruckbereiche hinweg ist die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Typ-2-Diabetikern deutlich höher als bei Nichtdiabetikern, besonders hoch ist sie bei systolischen Blutdruckwerten über 140 mmHg (Abb. 2). Im Rahmen einer Risikostratifizierung zählt bei Hypertonikern ein Typ-2-Diabetes als 3-facher Risikofaktor (d. h. so stark wie 3 andere Risikofaktoren oder eine Endorganschädigung).
Viele Jahre galt ein Zielblutdruck von 130/80 mmHg für hypertensive Diabetiker. In der ACCORD-Studie traten jedoch bei einem Blutdruckziel unter 120 mmHg systolisch Komplikationen genauso häufig auf wie bei dem Blutdruckziel unter 140 mmHg. Daher wurde inzwischen als neuer Zielblutdruck für hypertensive Diabetiker unter 140/85 mmHg definiert.
Ersttherapie
Spezielle Behandlungsempfehlungen für Diabetiker sehen als Ersttherapie einen Blocker des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) vor, wobei neue Metaanalysen hier Vorteile für ACE-Hemmer gegenüber AT1-Rezeptor-Blockern sehen, vor allem im Hinblick auf den Endpunkt Gesamtsterblichkeit. Da die Kombination aus Typ-2-Diabetes und Hypertonie immer ein hohes kardiovaskuläres Risiko bedeutet, wird für diese Patienten bereits als Initialtherapie eine Kombina tionstherapie empfohlen. Nach Daten großer Interventionsstudien wie ADVANCE und ACCOMPLISH führen hier die Kombinationen ACE-Hemmer/Diuretikum und ACE-Hemmer/Kalziumantagonist.
Intensive Blutdrucksenkung
Die Hypothese, dass eine intensivierte Blutdrucksenkung bei Typ-2-Diabetes die Prognose verbessert, wurde erstmals in der UKPDS-Studie in den 1990er-Jahren untersucht. Hier wurde ein konventioneller Zielwert (unter 180/105 mmHg) mit einer intensivierten Therapie (Zielwert unter 150/85 mmHg) verglichen. Erreicht wurden im Durchschnitt 154/87 und 144/82 mmHg – und der Hypothese entsprechend, kam es in der Gruppe mit intensivierter Behandlung zu 32 Prozent weniger kardiovaskulären Ereignissen. Auch in UKPDS war die Hochdrucktherapie der Diabetestherapie (intensivierte Blutzuckerkontrolle) in der Verhütung kardiovaskulärer Ereignisse überlegen.
Zehn Jahre später wurden in der ADVANCE-Studie über 10.000 Typ-2-Diabetiker entweder mit einer Standard-Hochdrucktherapie (nach Leitlinien) behandelt oder zusätzlich mit der Fixkombination aus dem ACE-Hemmer Perindopril und dem Diuretikum Indapamid. Der Ausgangsblutdruck lag in beiden Gruppen bei 145/81 mmHg. Nach einer Therapiephase von 5 Jahren lag der Blutdruck unter der Standardtherapie bei 140/77 mmHg, unter der Fixkombination bei 135/75 mmHg und somit 5/2 mmHg niedriger.
Darüber hinaus war unter der Kombination ACE-Hemmer plus Diuretikum Indapamid im Vergleich zur Standardtherapie die Gesamtmortalität um 14 Prozent, die Häufigkeit renaler Ereignisse um 21 Prozent und der primäre Endpunkt, die Kombination aus makrovaskulären und mikrovaskulären Ereignissen um neun Prozent reduziert. Die ADVANCE-Studie bestätigte die Ergebnisse von UKPDS, und definierte einen neuen Zielblutdruck unter 140 mmHg für Typ-2-Diabetiker mit Hypertonie.
Langzeitnutzen
Die Autoren von UKPDS publizierten 2008 ein Langzeit-Follow-up der Studie (fünf Jahre nach Studienende, 884 Diabetiker noch erfasst). Wie erwartet, hatten sich die Blutdruckwerte der Gruppen nach Studienende angeglichen; ein signifikanter Unterschied in den Endpunkten bestand nicht mehr. Trotz der Blutdruckunterschiede von 10/5 mmHg in der Therapiephase war somit kein „Blutdruckgedächtnis“ mit Persistenz der positiven Therapieeffekte zu beobachten.
Im Herbst 2014 wurde die Nachbeobachtung der ADVANCE-Studie (ADVANCE-ON) publiziert. Von über 10.000 ursprünglichen Studienteilnehmern konnten fast 8.500 für weitere sechs Jahre nachverfolgt werden. Die Behandlung erfolgte in dieser Phase frei nach Entscheidung der Hausärzte; dementsprechend hatten sich auch hier die Blutdruckunterschiede aus der Therapiestudie komplett aufgehoben. Im Gegensatz zu UKPDS blieben aber in ADVANCE-ON die positiven Effekte auf die Mortalität erhalten: Die Gesamtsterblichkeit lag in der ursprünglichen Therapiegruppe um signifikante neun Prozent niedriger, die kardiovaskuläre Sterblichkeit sogar um zwölf Prozent.
Womit kann dieser anhaltende Nutzen der Blutdrucksenkung erklärt werden? Zum einen ist es möglich, dass die Vorteile der zusätzlichen Blutdrucksenkung aus ADVANCE auch noch in ADVANCE-ON fortwirken. Interessanterweise war die Blutdrucksenkung in beiden Gruppen in ADVANCE-ON erstaunlich gut. Zum anderen könnte die Behandlung mit Perindopril/Indapamid in ADVANCE zu langfristig anhaltenden strukturellen Änderungen von Herz und Gefäßen (u. a. Wirkungen auf Endothelfunktion, Linksherzhypertrophie, Mikroangiopathie, Gefäßcompliance) sowie zu einer Progressionshemmung der diabetischen und hypertensiven Nephropathie führen.
Differenzialtherapie
Nach den aktuellen Empfehlungen sollte die Hochdrucktherapie des Typ-2-Diabetikers immer einen RAS-Blocker (ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Blocker) umfassen. Die Datenlage für ACE-Hemmer ist vor allem für den Endpunkt Gesamtsterblichkeit besser, umgekehrt sind AT1-Rezeptor-Blocker hinsichtlich der Nebenwirkungen (z.B. Reizhusten) knapp im Vorteil.
Der Zielwert von unter 140/85 mmHg lässt sich meist nur mit einer Kombinationstherapie erreichen. In den Diabetes-Studien ADVANCE und ADVANCE-ON zeigte die Fixkombination aus einem ACE-Hemmer und dem Diuretikum Indapamid positive Wirkungen. In der ACCOMPLISH-Studie, in der der Anteil an Diabetikern 60 Prozent betrug, war die Fixkombination aus einem ACE-Hemmer und einem Kalziumantagonisten der Fixkombination aus einem ACE-Hemmer und einem Thiaziddiuretikum nicht in der Blutdrucksenkung, aber in den kardiovaskulären Endpunkten signifikant überlegen. In der Subgruppe der Diabetiker in der LIFE-Studie zeigte die freie Kombination aus einem AT1-Rezeptor-Blocker und einem Diuretikum einen signifikanten Vorteil gegenüber der Kombination Betablocker plus Diuretikum.
Immer dann, wenn der Zielblutdruck mit einer Zweierkombination nicht erreicht wird, bietet sich eine Dreifachkombination an: RAS-Blocker plus Diuretikum plus Kalziumantagonist.
Fazit
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Über 70 Prozent der Typ-2-Diabetiker haben eine arterielle Hypertonie.
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Hypertensive Diabetiker haben eine schlechtere Prognose als normotensive Diabetiker.
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Eine konsequente Blutdrucksenkung ist die wichtigste Maßnahme, um die Prognose von Typ-2-Diabetikern zu verbessern.
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Nach den aktuellen Empfehlungen liegt der Zielblutdruck für Typ-2-Diabetikern unter 140/85 mmHg.
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Dieser Zielblutdruck lässt sich meist nur mit einer Kombinationstherapie erreichen.
Literatur beim Verfasser. Mögliche Interessenkonflikte: Der Verfasser ist Mitglied des Vorstands der Deutschen Hochdruckliga. Er erhält Vortrags honorare von den Firmen Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Recordati und Servier Deutschland.
