Direkte orale AntikoagulationErste Hilfe bei Blutungen

Berlin. Ein rotes Rinnsal läuft aus seinem rechten Nasenloch. Unablässig tropft das dünne Blut ins Taschentuch, das Herr Müller sich ans Kinn drückt. Seit drei Tagen blute die Nase immer wieder, erzählt er seinem Hausarzt. Seine Stimme zittert. Der Hausarzt kennt das Problem: Auch andere Patienten von ihm, die direkte orale Antikoagulantien (DOAK) erhalten, suchen ihn wegen Nasenbluten auf.

Bei leichten und nicht bedrohlichen Blutungen unter DOAK – wie Nasenbluten – kann meist die Zeit bis zum Abklingen der antikoagulatorischen Wirkung abgewartet werden. Anders sieht es bei schweren Blutungen aus. Für beide Fälle gibt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in ihrem neuen Leitfaden „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern“ Empfehlungen zum Vorgehen – auch zum Einsatz von Antidoten.

Bisher zwei Antidote zugelassen

Das Vorhandensein wirksamer Antidote wird immer wichtiger, schließlich verordnen Ärzte seit 2012 zunehmend Thrombin- und Faktor Xa-Antagonisten (DOAK): 2018 machten DOAK 68 Prozent der Verordnungen aller oraler Antikoagulantien aus, heißt es im Arzneiverordnungs-Report 2019. Antidote gibt es derzeit gegen drei von vier DOAK: Idarucizumab (Praxbind) gegen Dabigatran, Andexanet alfa (Ondexxya) gegen Apixaban und Rivaroxaban.

Idarucizumab ist ein Antikörperfragment, das den direkten Thrombinhemmer Dabigatran bindet und dadurch neutralisiert. Bei Andexanet alfa handelt es sich um einen rekombinanten, modifizierten, enzymatisch-inaktiven Faktor Xa, der kompetitiv an die Faktor-Xa-Inhibitoren bindet und diese damit inaktivieren soll.

Idarucizumab ist seit November 2015 zugelassen: zur Anwendung bei lebensbedrohlichen Blutungen oder wenn vor einer Notfalloperation eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist. Andexanet alfa erhielt im April 2019 eine bedingte Zulassung zur Anwendung bei lebensbedrohlichen oder nicht kontrollierbaren Blutungen unter Apixaban und Rivaroxaban. Beide Antidote sind nur zur Anwendung im Krankenhaus zugelassen.

Blutungen unter DOAK – was tun?

Das Vorgehen bei Blutungen unter DOAK orientiert sich an Stärke und Gefährdungspotenzial. Die AkdÄ empfiehlt in ihrem Leitfaden unterschiedliche Vorgehensweisen für drei Szenarien (s. Abb.):

• die leichte,
• die schwere aber nicht lebensbedrohliche sowie
• die schwere und lebensbedrohliche Blutung

Sind Blutungen schwerwiegend oder lebensbedrohlich, steht die schnellstmögliche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung im Vordergrund: Hier kommen die Antidote zum Einsatz.

Idarucizumab wird als intravenöse Kurzinfusion in einer Dosierung von 2 x 2,5 g verabreicht. Wenn erforderlich, kann nach 24 Stunden eine zweite Dosis folgen. Andexanet alfa wird als Bolus i.v. (400 oder 800 mg) gefolgt von einer Infusion (4 oder 8 mg/min) über zwei Stunden gegeben: Die Dosierung hängt davon ab, wann und in welcher Dosishöhe der Patient zuletzt das Antikoagulans eingenommen hat.

Für Edoxaban gibt es im Unterschied zu den anderen DOAK noch kein zugelassenes Antidot. Eine neutralisierende Aktivität von Andexanet alfa ist aufgrund des Wirkmechanismus anzunehmen, mangels Daten ist das Antidot für Edoxaban bisher jedoch nicht zugelassen. Bei bedrohlichen Blutungen unter Edoxaban rät die AkdÄ daher zu Prothrombinkomplexkonzentraten (PPSB oder aktiviertes PPSB).

Wichtige Laborwerte

Detaillierte Empfehlungen zum Vorgehen bei Blutungen unterschiedlichen Schweregrades unter DOAK finden sich im AkdÄ-Leitfaden (s. Abb.). Bei jeder Blutung sollten Ärzte nach der letzten DOAK-Einnahme fragen (Präparat, Dosierung, Zeitpunkt) und Blut abnehmen, um unter anderem Gerinnungsstatus, Hämoglobin, GFR und DOAK-Plasmalevel zu bestimmen – so können sie die Zeit bis zur Normalisierung der Hämostase einschätzen.

Bei Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban normalisiert sich die Hämostase nach zwölf bis 24 Stunden. Bei Dabigatran verlängert sich dieser Zeitraum bei eingeschränkter Nierenfunktion auf bis zu 48 Stunden.

Bei Blutung DOAK-Indikation prüfen

Bei leichten Blutungen reicht es meist aus, die nächste Dosis des DOAK zurückzustellen oder auszulassen. Bei schweren Blutungen kommen der AkdÄ zufolge unterstützend Maßnahmen zur Blutstillung (lokal, endoskopisch, chirurgisch), Flüssigkeitssubstitution und, falls erforderlich, Erythrozyten- und Thrombozytensubstitution dazu. In Einzelfällen könne die Gabe von Tranexamsäure i.v. oder Desmopressin erwogen werden.

Jede spontan unter einer Therapie mit oralen Antikoagulanzien auftretende Blutung sollte für Haus- und Fachärzte ein Anlass sein, das Blutungs- und Thromboserisiko sowie die Therapieindikation neu zu bewerten. Auch bei leichten Blutungen sollte der behandelnde Arzt Wahl und Dosierung des DOAK sowie die Komedikation prüfen. Um Überdosierungen zu erkennen, sollte er den Plasmaspiegel zum Zeitpunkt der Blutung bestimmen.

Klinischer Nutzen nicht sicher beurteilbar

Laut AkdÄ kann der klinische Nutzen der Antidote noch nicht sicher beurteilt werden. Warum ist das so? Einer der Gründe sei, dass die Zulassungen der beiden Antidote auf nicht verblindeten Kohortenstudien ohne Kontrollgruppe beruhe, heißt es im AkdÄ-Leitfaden. Zu Idarucizumab hätten verschiedene Publikationen stark abweichende Blutstillungszeiten in verschiedenen Subgruppen genannt, bei Andexanet alfa seien im Verlauf der Zulassungsstudie Einschlusskriterien und Studienendpunkte beträchtlich verändert worden.

Für eine normale Zulassung war die Datenlage bei Andexanet alfa laut EMA unzureichend. Die bedingte Zulassung sei ausgesprochen worden, weil Andexanet alfa in der EU eine Behandlungslücke fülle. Sie sei jedoch an die Auflage gebunden worden, dass der Hersteller die Sicherheit und Wirksamkeit des Antidots weiter untersucht.

Auch laut kürzlich veröffentlichter Stellungname der AkdÄ zur frühen Nutzenbewertung des Arzneimittels ist für Andexanet alfa ein Zusatznutzen nicht belegt, da der pharmazeutische Unternehmer dafür keine geeigneten Daten vorgelegt habe.

Darüber hinaus werden laut AkdÄ-Leitfaden derzeit zwei weitere Antidote klinisch erforscht: Aripazine (PER977) bindet über elektrostatische Interaktionen an verschiedene Antikoagulanzien (direkte Thrombinhemmer, Faktor Xa-Hemmer, Heparine) und soll deren Wirkung aufheben. Bei FXal16L handelt es sich um eine rekombinante Faktor Xa-Variante mit abgeschwächter Aktivität.

Quellen:

AkdÄ-Leitfaden: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. 3., überarbeitete Auflage. November 2019

Pressemitteilung der EMA vom 01.03.2019: First antidote for reversal of anticoagulation with factor Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban

Schwabe U, Paffrath D, Ludwig WD, Klauber J. Arzneimittelverordnungs-Report 2019. Heidelberg: Springer, 2019