Seltene Erkrankungen (SE)…
… auch bekannt als Orphan Diseases, werden in der EU als “selten” eingestuft, wenn sie nicht mehr als 1 von 2.000 Menschen betreffen. Schätzungen zufolge gibt es sechs- bis zehntausend SE. Die Tendenz ist durch fortschrittliche Diagnostik steigend – was auch für die Zahl der Betroffenen gilt.
Die Erkrankungen können genetischer, immunologischer oder infektiöser Natur sein. Manche SE beginnen schon im Kindes-alter, viele entwickeln sich erst später. Oftmals sind sie chronisch und beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich, manchmal auch lebensbedrohlich.
Wir arbeiten im Rahmen dieser zehnteiligen Serie mit dem Zentrum für Seltene Erkrankungen am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München zusammen. Unter www.mri.tum.de/zentrum-fuer-seltene-erkrankungen finden Sie weitere Ansprechpartner und Informationen.
Definition
Die Sarkoidose ist eine entzündliche System-erkrankung, bei der epitheloidzellhaltige, nicht verkäsende Granulome in den betroffenen Organen auftreten. Es gibt akute und chronische Verlaufsformen. Nahezu alle Organe können betroffen sein, am häufigsten Lunge und thorakale Lymphknoten (in ca. 90 Prozent) [1] . In Deutschland zählt die Sarkoidose mit einer Prävalenz von 46/100.000 zu den häufigeren seltenen Erkrankungen [2] . Sie ist weltweit verbreitet, tritt jedoch in Nordeuropa und bei Menschen afroamerikanischer Herkunft deutlich häufiger auf [3] , [4] . Bei Männern tritt sie am häufigsten zwischen dem 30.-50. und bei Frauen zwischen dem 50.-60. Lebensjahr auf [4] . Statistisch gesehen erkranken Frauen etwas häufiger [4] .
Symptome
Akute Verlaufsformen der Sarkoidose (ca. 25-30 Prozent) zeichnen sich durch charakteristische Symptomkonstellationen aus. Die häufigste Form der akuten Sarkoidose, das Löfgren-Syndrom, tritt meist im Frühling auf und präsentiert sich mit der Trias Erythema nodosum, bihiläre Lymphadenopathie und (Peri-)Arthritis der Sprunggelenke, begleitet von Fieber [5] . Äußerst selten ist das Heerfordt-Syndrom mit Uveitis, Schwellung der Parotis und der submandibulären Speicheldrüsen sowie einer peripheren Fazialisparese [6] .
In ca. 70-75 Prozent der Fälle verläuft die Sarkoidose chronisch. Etwa 10-15 Prozent der Betroffenen sind dabei asymptomatisch und werden zufällig, meist im Rahmen eines Röntgen-Thorax, diagnostiziert [7] . Symptome sind neben Zeichen einer systemischen Entzündungsreaktion (Abgeschlagenheit, Fieber und Gewichtsverlust) Symptome des Organbefalls.
Bei mehr als 90 Prozent der Patienten sind Lunge und intrathorakale Lymphknoten befallen, jedoch kann prinzipiell jedes Organ betroffen sein [8] . Häufig sind z.B. eine Augenbeteiligung, ein Lymphknoten-, Haut- oder Leberbefall, selten eine kardiale oder zentralnervöse Sarkoidose [8] . Aufgrund des hohen Anteils pulmonaler Manifestationen sind trockener Husten und Belastungsdyspnoe häufige Symptome. Weitere Symptome und Befunde, je nach Manifestationsort, sind in Tab. 1 aufgelistet.
Ursachen und Risikofaktoren
Die genaue Pathogenese der Sarkoidose ist weiterhin unklar. Es wird davon ausgegangen, dass sie auf einer dysregulierten Antigen-Antwort auf unklare Umwelteinflüsse (Mikroorganismen, anorganische Stoffe) und eigene Proteine (Vimentin) bei genetischer Prädisposition (hauptsächlich im HLA-Lokus) beruht [9] .
Hierbei beeinflussen bestimmte Gene nicht nur das Auftreten, sondern auch den Verlauf und den Organbefall [10] . So haben z.B. erstgradige Angehörige ein etwa vierfach erhöhtes Risiko zu erkranken [11] . Bei Frauen erhöht Übergewicht das Risiko an Sarkoidose zu erkranken [12] , wohingegen Rauchen allgemein protektiv ist [13] .
Untersuchungen und Diagnose
Bei der Sarkoidose handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose. Folgende drei Kriterien sollten für eine Diagnosestellung erfüllt sein: Klinische Symptomatik und Befund gut mit einer Sarkoidose vereinbar, histologischer Nachweis von typischen Granulomen in einem oder mehreren Organen, und Ausschluss anderer granulomatöser Erkrankungen [14] .
Letzteres ist nicht immer einfach, da eine Reihe anderer Erkrankungen (Infektionen, rheumatologische Erkrankungen und Malignome) sich ähnlich präsentieren können ( Tab. 2). Daher sollte die Diagnose durch ein multidisziplinäres Team nach einem systemweiten Assessment inklusive detaillierter Anamnese gestellt werden. Da im Verlauf auch weitere Organe betroffen sein können, sollte ein entsprechendes Screening regelmäßig wiederholt werden.
Im Labor sollten zum Screening Kreatinin, alkalische Phosphatase, Transaminasen, Blutbild und Serumcalcium bestimmt werden [14] . ACE (Angiotensin Converting Enzyme) und sIL-2R (löslicher Interleukin-2-Rezeptor) sind nicht diagnostisch und nur bei einem Teil der Patienten erhöht, können aber Hinweise auf Aktivität und Therapieansprechen bieten [15] .
Das Ausmaß der pulmonalen Beteiligung kann sehr genau durch ein HRCT in Kombination mit einer Lungenfunktionstestung inkl. CO2-Diffusionskapazität bestimmt werden, wobei typische Veränderungen wie die bihiläre Lymphadenopathie bereits auf einem Röntgen-Thorax erkennbar sind [16] . Das 18F-FDG-PET eignet sich gut, um okkulte entzündliche Herde zu identifizieren, die ggf. einfacher einer Biopsie zugänglich sind [17] .
Je nach Symptomen und Organbefall sind weitere bildgebende Maßnahmen nötig. Bei einer kardialen Sarkoidose hat sich zur Diagnose die Kombination aus 18F-FDG-PET und Kardio-MRT durchgesetzt [18] . Die Echokardiographie kann zum Screening auf eine pulmonalarterielle Hypertonie und Kontrolle der Pumpfunktion eingesetzt werden [19] .
Zum Screening auf extrapulmonale Manifestationen werden zur Baseline auch bei asymptomatischen Patienten eine augenärztliche Untersuchung und ein EKG empfohlen [14] . In Einzelfällen können auch ein 24-Stunden-EKG oder eine Echokardiographie sinnvoll sein und sollten bei Verdacht auf kardiale Sarkoidose in jedem Fall erfolgen. Sinnvoll ist auch eine Abdomensonographie.
Um die diagnostische Sicherheit zu erhöhen sollte mit Ausnahme von spezifischen Manifestationen (Löfgren- und Heerfordt-Syndrom, Lupus pernio, isolierte asymptomatische bihiläre Lymphadenopathie) eine bioptische Sicherung erfolgen [14] . Im Falle einer mediastinalen oder hilären Lymphadenopathie sollte eine Ultraschall-gesteuerte Biopsie durchgeführt werden, bei Parenchymbefall eine transbronchiale Biopsie [14] . Eine BAL mit entsprechendem CD4/CD8-Quotienten (>3,5) kann die Diagnose unterstützen und gleichzeitig wichtige Differenzialdiagnosen ausschließen [20] .
Behandlung
Bevor über die Notwendigkeit einer Therapie entschieden wird, müssen das Risiko für Organversagen oder Tod sowie die Beeinträchtigung der Lebensqualität (z.B. Fatigue) eingeschätzt werden. Eine asymptomatische, nicht die Organfunktion bedrohende Sarkoidose bedarf keiner speziellen Behandlung, sollte jedoch regelmäßig verlaufskontrolliert werden (siehe Kapitel Untersuchungen und Diagnose). Eine immunsuppressive Therapie ist nur sinnvoll, wenn die Symptome auf aktiver Inflammation und nicht auf bereits eingetretenen Defekten beruhen. Dringend behandlungsbedürftig sind eine kardiale oder ZNS-Sarkoidose.
Bei einem Löfgren-Syndrom reichen gelegentlich NSAR. Ist eine immunsuppressive Therapie indiziert, sind systemische Glukokorti-koide Mittel der Wahl [21] . Bei längerfristigem Behandlungsbedarf, Kontraindikationen oder Nebenwirkungen von Glukokortikoiden sollten DMARDs (Disease modifying anti-rheumatic Drugs) wie Methotrexat oder Azathioprin, und in zweiter Linie Leflunomid oder Mycophenolatmofetil angewandt werden.
In dritter Linie werden auch TNF-Blocker eingesetzt [22] , für Rituximab gibt es Fallberichte [23] . Alle Medikamente sind off-label und Therapieerfolge variieren je nach Organbefall. In Einzelfällen können auch eine Transplantation von Lunge, Herz oder Leber notwendig sein. Bei symptomatischer Sarkoidose trotz fehlender Inflammation können Rehabilitationsmaßnahmen und Atemtraining sinnvoll sein [21] .
Krankheitsverlauf und Prognose
In den meisten Fällen ist die Prognose aufgrund der hohen Spontanheilungsrate von ca. 50 Prozent (meist innerhalb der ersten sechs Monate) gut, insbesondere bei asymptomatischen Verläufen oder dem Löfgren-Syndrom (hier bis zu 85 Prozent) [24] . Risikofaktoren für einen chronischen bzw. komplizierten Verlauf sind höheres Lebensalter, niedriger sozioökonomischer Status, weibliches Geschlecht und afroamerikanische Herkunft [25] .
Die Mortalität ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung gering erhöht, was insbesondere auf die pulmonale und kardiale Sarkoidose zurückzuführen ist [26] . Jedoch tragen auch irreversible Schäden von ZNS, Augen und Nieren signifikant zur Morbidität bei. Des Weiteren kann es durch die langfristige Anwendung von Glukokortikoiden zu entsprechenden Nebenwirkungen kommen.
Prävention
Aufgrund der nicht abschließend geklärten auslösenden Faktoren gibt es aktuell keine spezifischen präventiven Maßnahmen gegen die Sarkoidose.
Die Autorin hat keine Interessenkonflikte deklariert.
Literatur:
