AtemwegserkrankungenBiologika in der Asthma-Therapie: Welche Präparate gibt es?

Typisch beim Asthma ist eine variierende bronchiale Entzündung mit einer dadurch resultierenden variablen Atemwegsobstruktion. Von unkontrolliertem Asthma sprechen wir, wenn trotz einer Therapie der Stufe 4 bei guter Patientencompliance und Inhalationstechnik wiederholt Exazerbationen auftreten (≥ 1x/Jahr mit Krankenhausaufenthalt bzw. ≥ 2/Jahr mit ambulanter systemischer Kortikosteroid-Therapie).

Klinisch imponieren dabei Husten und Atemnot (auch nachts) mit einer dadurch bedingten Aktivitätseinschränkung. Dabei ist der Bedarf an inhalativen kurzwirksamen bronchodilatativ wirksamen Präparaten mit ≥ 2 Anwendungen/Woche erhöht [4] [3].

Vor der Diagnosestellung eines schweren Asthmas muss der behandelnde Arzt andere Erkrankungen ausschließen, die eine ähnliche Symptomatik auslösen (etwa COPD). Zudem muss gesichert sein, dass die schlechte Asthmakontrolle nicht nur auf eine schlechte Patientencompliance zurückzuführen ist (zum Beispiel rauchende Asthmatiker, falsche oder nicht korrekte Durchführung und Anwendung der inhalativen Therapie) .

TH2-high oder TH2-low?

Die klinische Phänotypisierung unterscheidet verschiedene Asthma-Subtypen, in die aber auch laborchemische und molekularbiologische Unterscheidungskriterien einfließen [15] [17]. Darüber hinaus differenzieren die Asthma-Leitlinien zwischen den beiden Endotypen TH2–high- und TH2–low-Asthma (TH = T-Helferzellen, Lymphozyten).

Ersteres ist durch eine Blut- oder Sputum-Eosinophilie charakterisiert, Letzteres hingegen durch eine neutrophile bzw. pauci-granulozytäre Entzündungsform [18]. Entsprechend der NVL-Asthmaleitlinie sind die Kriterien des schweren eosinophilen Asthmas erfüllt, wenn im Blut zweimal >300/µl eosinophile Granulozyten (EOs) außerhalb von Exazerbationen und ohne Kortikosteroid-Medikation nachgewiesen wurden [4].

Eine gleichzeitig vorliegende Aspirin-Intoleranz, eine atopische Dermatitis, eine Polyposis nasi oder eine chronische Urtikaria sind Begleiterkrankungen, die das Vorliegen eines TH2-high-Entzündungstyps untermauern [7].

Die TH2-dominierte Entzündung wird durch die Erhöhung von EOs im Differenzialblutbild, dem Gesamt- und spezifischen IgE im Serum und/oder erhöhtem exhalierten Stickstoffmonoxid (FeNO) angezeigt, die auf immunologischer Ebene ein Resultat der vermehrten zellulären Freisetzung bestimmter zellulärer Entzündungsmediatoren sind, wie dem Interleukin (IL)-4, IL-5 oder dem IL-13 [19].

Ein TH2–high-Endotyp spricht nicht nur gut auf die spezifische Inhibition von Antikörpern an, sondern meist auch gut auf inhalative und systemische Kortikosteroide [3].

Folgende, letztendlich arbiträre Grenzwerte für einen TH2-high-Entzündungstyp beim mit ICS behandeltem Asthma wurden vorgeschlagen: EOs im Blut ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO ≥ 20 ppb und/oder EOs im Sputum ≥ 2 Prozent und/oder eine allergische Pathogenese (IgE-Erhöhung, positiver Allergietest) [13] [3].

Unglücklicherweise sind die in Leitlinien formulierten Grenzwerte nicht mit denen für die Zulassung der Antikörper zur Therapie des Asthmas identisch und die vorgeschlagenen Grenzwerte differieren mitunter zwischen den verschiedenen nationalen Leitlinien und internationalen Empfehlungen.

Monoklonale Antikörper

Antikörper werden nur in der Asthmastufe 5 empfohlen – zusätzlich zu einer optimierten inhalativen Kombinationstherapie der Therapiestufe 4:

• je nach Medikamentenzulassung bestehend aus einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) plus einem inhalativen Bronchodilatator (oder einem anderen langwirksamen Präparat) bzw.
• nach NVL-Leitlinie bestehend aus einem ICS und einem inhalativen langwirksamen ß-Mimetikum mit einem langwirksamen Anticholinergikum.

Die Verordnung eines Antikörpers beim Asthma erfordert eine differenzierte Diagnostik und ärztliche Patientenführung [4]. Der Einsatz eines systemischen Kortikosteroids soll wegen der vielen Steroidnebenwirkungen nachrangig zu den Biologika erfolgen, obwohl es im Vergleich wesentlich kostengünstiger ist Es stehen sechs wirksame Biologika zur Verfügung (Stand April 2023, siehe Tab. 1 unten):

• Omalizumab (Xolair®): Omalizumab ist für die Therapie des schweren allergischen Asthmas mit einer perennialen Typ1-Sensibilisierung (etwa einer Allergie gegenüber Hausstaubmilben, Tierallergenen oder Nahrungsmitteln) und einer Serum-IgE-Erhöhung von 75-1.500 kU/l (Erwachsene, gewichtsabhängig) zugelassen. Es muss subkutan appliziert werden, wobei sich die Dosis (75 mg – 600 mg alle 2 oder 4 Wochen) aus einer Tabelle nach Patientengewicht und Serum-IgE-Spiegel errechnet.
• Mepolizumab (Nucala®): Der IL-5-Antikörper wird subkutan appliziert (100 mg alle 4 Wochen) und ist sowohl beim allergischen wie nichtallergischen Asthma wirksam (s. Tab. 1). Es führt zudem zu einem Schrumpfen nasaler Polypen und Verbesserung der damit verbundenen Symptome (wie Riechstörungen). Hohe Blut-Eosinophile sind bei allen IL-5-Antikörpern ein guter Prädiktor für ein gutes Therapieansprechen und – je nach Präparat etwas unterschiedlich – Voraussetzung für deren therapeutischen Einsatz. Voraussetzung bei Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab ist der Nachweis einer Blut-Eosinophile ≥ 300 Zellen/µl (oder ≥ 150 Zellen/µl unter einer systemischen Kortikosteroid-Therapie).
• Reslizumab (Cinqaero®): Es handelt sich um einen IL-5-Antikörper, der ähnlich wie Mepolizumab wirkt. Er wird vierwöchentlich intravenös appliziert (3 mg/kg Körpergewicht).
• Benralizumab (Fasenra®): Dieser Antikörper hemmt den IL-5–Rezeptor. Die Applikation erfolgt subkutan zunächst monatlich, später zweimonatlich (30 mg; in der Induktionsphase vierwöchentlich, danach zweimonatlich).
• Dupilumab (Dupixent®): Dieser Antikörper inhibiert den IL-4-Rezeptor und damit auch das IL-13. Er ist zur Therapie der atopischen Dermatitis, der chronischen Rhinosinusisits mit Nasenpolypen und des schweren Asthmas zugelassen. Die Applikation erfolgt zweiwöchentlich subkutan mit initial hoher, später niedrigerer Dosis (einmalig 600 mg oder 400 mg in der Induktionsphase, dann 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen). Voraussetzung ist der Nachweis einer Typ-2-Inflammation (erhöhte Blut-Eosinophilen-Anzahl) und/oder ein erhöhtes FeNO. In den Zulassungsstudien wurde dies ab ≥ 150 Zellen/μl und/oder FeNO-Werten ≥ 25 ppb angenommen.
• Tezepelumab (Tezspire®): Es handelt sich um einen humanen monoklonalen Antikörper, der TSLP (thymic stromal lymphopoietin) blockiert [11]. Er ist im September 2022 in Europa zur Therapie des schweren Asthmas zugelassen worden. Die Applikation erfolgt vierwöchentlich sub- kutan mit einer Dosierung von 210 mg. Eine mindestens einmal pro Jahr durchzuführende Asthmakontrolle gehört zur In-Label-Verordnung im Therapieverlauf. Er ist der einzige Antikörper, dessen klinische Effektivität beim Asthma Biomarker-unabhängig ist, wenn auch eine Blut-Eosinophile in der NAVIGATOR-Studie die Therapieeffektivität weiter erhöhte [8] [14].

Therapievoraussetzungen

Die Wahl des Biologikums basiert auf den genannten Kriterien sowie je nach Präparat zusätzlich auf den quantitativen Ergebnissen der IgE-, Eosinophilen- und FeNO-Bestimmungen (siehe Abb. 1 unten). Bei richtigem Einsatz ist damit eine Reduktion der Asthma-Exazerbationen je nach Studie von 25 bis über 60 Prozent und eine Reduktion notwendiger oraler Kortikosteroide bis zu 75 Prozent zu erwarten.

Allerdings betrug diese Reduktion je nach Studie in den Placebo-Armen auch bis 25-40 Prozent. Die erreichbaren Lungenfunktionsverbesserungen variieren zwischen den Studien und eingesetzten Antikörpern mitunter erheblich [1]. Die Wirkungsspektren der Antikörper überlappen.

Der maximale Wirkungseintritt kann vier bis sechs Monate in Anspruch nehmen, sodass spätestens danach eine Therapiekontrolle angezeigt ist (s. Abb. 1). Bei allen subkutan verabreichbaren Biologika stehen für die Selbsttherapie anwendbare Applikationsformen zur Verfügung (zum Beispiel Pen, Fertigspritze).

Beim schweren Asthma sind neben den genannten Voraussetzungen weitere präparatespezifische Voraussetzungen zu beachten [12] [16] [9].

Erfolgskontrollen für den weiteren Therapieverlauf

Nach einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren reagieren circa 14 Prozent aller mit einem Anti-IL5-Biologikum behandelten Patienten auf die Therapie mit Biologika als sogenannte “Super-Responder” mit völliger Normalisierung des Krankheitsbildes einschließlich des Rückgangs von Nasenpolypen und Verbesserung des Riechsinns (bei 58 Prozent aller Patienten).

69 Prozent waren in einer Real-Life–Studie Teilresponder, 11 Prozent waren Non-Responder [10]. Eine andere Real-Life-Studie belegte unter einer Omalizumab-Therapie nach sechs Monaten bei 78 Prozent eine klinische Verbesserung mit Reduktion der Exazerbationen und Verbesserung von Lungenfunktion und ACT (Asthma Control Test) [5].

Die Antiköper-Therapie sollte nach circa sechs Monaten bzw. unter einer Omalizumab-Therapie nach circa vier Monaten kontrolliert werden [12] [11] [16] [21]. Erfolgsparameter sind dabei:

• Senkung der Asthmaexazerbationen und damit Stabilisierung der Erkrankung,
• Senkung typischer Asthma-Symptome (zum Beispiel Atemnot, nächtliche Hustenanfälle; ggf. intraindividuell mit einem Fragebogen im Verlauf objektivieren),
• Verbesserung der Lebensqualität,
• die Reduktion der systemischen Kortikosteroid-Dosis bzw. Notwendigkeit für einen Kortikosteroid-Einsatz, aber auch
• Senkung des FeNO und/oder der Bluteosinophilenzahl zum Nachweis der biologischen Therapieeffektivität,
• Lungenfunktionsverbesserung (FEV1).

Bei Therapieversagen kann man den verwendeten Antikörper gegen einen mit einem anderen Wirkprinzip austauschen, sofern dies nach der Biomarker-Konstellation (Ausnahme Tezepelumab) möglich ist [6].

Fazit

Monoklonale Antikörper greifen zielgerichtet in die Entzündungskaskade bei Asthma ein. Mit Stand April 2023 gibt es insgesamt sechs monoklonale Antikörper zur Therapie des schweren Asthmas, das trotz einer inhalativen kortikosteroidhaltigen Kombinationstherapie bei guter Patientenmitarbeit noch unkontrolliert ist.

Die Anwendung ist ferner an eine Phänotypisierung und damit der individuellen Charakterisierung des Asthmas gebunden, wie vor allem dem Vorhandensein einer perennialen Allergie, einer Erhöhung der eosinophilen Granulozyten im Blut oder Sputum, dem FeNO (exhaliertes Stickstoffmonoxid) oder einem erhöhten Serum-IgE.

In Therapieempfehlungen werden Biologika wegen ihrer guten Wirksamkeit und des geringem Nebenwirkungspotenzials trotz der deutlich höheren Therapiekosten gegenüber systemischen Kortikosteroiden priorisiert. Bei Therapieversagen ist der Wechsel zu einem Antikörper mit einem anderen Wirkprinzip möglich, sofern dies die Biomarker-Konstellation erlaubt.

Der Autor gibt an, dass in Bezug auf den Artikel folgende potenzielle Interessenkonflikte bestehen (letzte 5 Jahre):

1. honorierte Vorträge: AstraZeneca, Berlin-Chemie, GlaxoSmithKline, Novartis, Chiesi, Pohl-Boskamp, Esanum, GNS
2. Advisory Boards: AstraZeneca, Chiesi, MSD Sharp & Dohme
3. Reisekostenübernahmen: AstraZeneca, Berlin-Chemie
4. Forschungsgelder (auch via Institution): keine
5. Aktien der Pharmaindustrie: keine
6. Unterstützung durch die Tabakindustrie: keine

Literatur 

1. Agache I, Beltran J, Akdis C et al (2020) Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. Allergy. https://doi.org/10.1111/all.14221
2. Bergmann K-C, Skowasch D, Timmermann H et al (2022) Prevalence of Patients with Uncontrolled Asthma Despite NVL/GINA Step 4/5 Treatment in Germany. J Asthma Allergy 15:897–906. https://doi.org/10.2147/JAA.S365967
3. Buhl R, Bals R, Baur X et al (2021) S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma – Addendum 2020. herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. und der Deutschen Atemwegsliga e.V., unter Beteiligung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V. und der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie. Pneumol Stuttg Ger 75:191–200. https://doi.org/10.1055/a-1352-0296
4. Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2020) Nationale Versorgungsleitlinie Asthma, 4. Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ), Berlin
5. Casale TB, Luskin AT, Busse W et al (2019) Omalizumab Effectiveness by Biomarker Status in Patients with Asthma: Evidence From PROSPERO, A Prospective Real-World Study. J Allergy Clin Immunol Pract 7:156-164.e1. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.04.043
6. Chapman KR, Albers FC, Chipps B et al (2019) The clinical benefit of mepolizumab replacing omalizumab in uncontrolled severe eosinophilic asthma. Allergy 74:1716–1726. https://doi.org/10.1111/all.13850
7. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al (2014) International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 43:343–373. https://doi.org/10.1183/09031936.00202013
8. Corren J, Parnes JR, Wang L et al (2017) Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 377:936–946. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704064
9. Dávila I, Quirce S, Olaguibel JM (2019) Selection of Biologics in Severe Asthma: A Multifaceted Algorithm. J Investig Allergol Clin Immunol 29:325–328. https://doi.org/10.18176/jiaci.0398
10. Eger K, Kroes JA, Ten Brinke A, Bel EH (2021) Long-Term Therapy Response to Anti-IL-5 Biologics in Severe Asthma-A Real-Life Evaluation. J Allergy Clin Immunol Pract 9:1194–1200. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.10.010
11. Gillissen A (2020) Weiterbehandeln, wechseln, weglassen? Praktische Tipps für die Asthmatherapie mit Biologika. Kompendium Pneumologie:8–15
12. Gillissen, A. (2022) Biologika in der Asthmatherapie – was gibt es, was kommt? PneumoNews 14:27–33
13. Global Initative for Asthma (2022) Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022. www.ginasthma.org
14. Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A et al (2021) Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 384:1800–1809. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034975
15. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al (2010) Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 181:315–323. https://doi.org/10.1164/rccm.200906-0896OC
16. Pavord I, Bahmer T, Braido F et al (2019) Severe T2-high asthma in the biologics era: European experts’ opinion. Eur Respir Rev Off J Eur Respir Soc. https://doi.org/10.1183/16000617.0054-2019
17. Schoettler N, Strek ME (2020) Recent Advances in Severe Asthma: From Phenotypes to Personalized Medicine. Chest 157:516–528. https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.10.009
18. Stokes JR, Casale TB (2016) Characterization of asthma endotypes: implications for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol 117:121–125. https://doi.org/10.1016/j.anai.2016.05.016
19. Wangberg H, Woessner K (2021) Choice of biologics in asthma endotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 21:79–85. https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000708
20. Yaghoubi M, Adibi A, Safari A et al (2019) The Projected Economic and Health Burden of Uncontrolled Asthma in the United States. Am J Respir Crit Care Med 200:1102–1112. https://doi.org/10.1164/rccm.201901-0016OC
21. National Institute for Health and Care Excellence. Mepolizumab for treating severe refractory eosinophilic asthma. Technology appraisal guidance [TA431]. Published: 25 January 2017
22. Zoumot Z, Al Busaidi N, Tashkandi W et al. Tezepelumab for Patients with Severe Uncontrolled Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Asthma Allergy. 2022 Nov 18;15:1665-1679. doi: 10.2147/JAA.S378062.