Neue LeitlinieOrientierungshilfen für die MS-Therapie

Die wissenschaftlich orientierte, evidenzbasierte Therapie der Multiplen Sklerose (MS) hat in diesem Jahr ihr drittes Lebensjahrzehnt abgeschlossen.

Angesichts der Vielzahl an heute verfügbaren medikamentösen Behandlungsoptionen, die selbst für viele Fachärzte mittlerweile die Schwelle der Überschaubarkeit überschritten haben, mutet es fast schon als unglaublich an, dass es vor 30 Jahren überhaupt keine Chance gab, den unaufhaltsamen Krankheitsprozess der neurodegenerativen Autoimmunerkrankung irgendwie substanziell zu beeinflussen.

Heute stellen sich nicht nur für den Neurologen, sondern auch für den möglicherweise erst- und dann auch jahrelang mitbetreuenden Hausarzt eines Patienten mit MS vier wesentliche und für den weiteren Weg entscheidende Fragen:

1. Frühzeitig gesicherte Diagnose: Wie lässt sich der Verdacht auf eine MS als tatsächliche Diagnose sicherstellen? Auf welche Frühsymptome müssen wir achten? Welche Differenzialdiagnosen sind zu berücksichtigen? Welche Rolle spielt hierbei die Klinik und die Anamnese, welche Rolle die Bildgebung und was können (neue) Biomarker hierzu beitragen?
2. Frühzeitige effiziente Therapie: Wann sollte mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung begonnen werden? Worauf genau zielt die Frühtherapie? Welche Dienste können hierbei die verschiedenen Therapieoptionen leisten? Und welche (Langzeit-)Risiken stehen dem Nutzen der einzelnen Präparate entgegen?
3. Frühzeitige Therapieumstellung: Gibt es frühe Anzeichen auf ein mangelndes Ansprechen auf die bisher eingeschlagene Behandlungsrichtung? Welches Zeitfenster ist angemessen, um nicht voreilig eine eventuell doch gut wirksame Therapie zu verwerfen und um nicht den Zeitraum für die Umstellung von einer unbefriedigenden Therapie auf eine bessere Behandlungsform zu verpassen? Inwieweit können die unterschiedlichen Wirkan-sätze der neuen Therapieprinzipien dazu beitragen, die Krankheitslast des einzelnen Patienten in seiner individuellen Besonderheit gezielt zu minimieren?
4. Beendigung der medikamentösen Therapie: Welche Erkenntnisse liegen heute für die Evidenz-basierte MS-Therapie zu diesem Punkt überhaupt vor? Wie verändert sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von immunmodulatorisch wirksamen MS-Therapeutika mit der Krankheitsdauer und der mit dem fortschreitenden Lebensalter zunehmenden Immunoseneszenz? Für welche Präparate geben Erfahrungen aus der klinischen Anwendung im Praxisalltag Hinweise auf ihre Wirksamkeit in der Langzeitanwendung, die über die Daten von randomisierten kontrollierten Studien hinausgehen? Welche Präparate sind in der Langzeitanwendung zumindest unbedenklich – auch wenn gesicherte Daten für ihre Wirksamkeit noch fehlen?

Einen Teil dieser Fragen, aber bei weitem nicht alle, beantwortet – zumindest ansatzweise – die neue S2k-Leitlinie “Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen” der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Parallel zu dieser Leitlinie ist jetzt auch ein “Positionspapier zur verlaufsmodifizierenden Therapie der Multiplen Sklerose 2021” erschienen, das von der “Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe” (MSTKG) erarbeitet wurde (s. Link-Tipp).

Beurteilung des MS-Verlaufs durch Entzündung und Progredienz

Beide Publikationen setzen sich kritisch mit der bisherigen Einteilung und Abgrenzung der MS in die Verlaufsformen “schubförmig remittierende (relapsing remitting) MS” (RRMS), “sekundär progrediente MS” (SPMS) und “primär progrediente MS” (PPMS) auseinander.

Damit tragen sie dem Umstand Rechnung, dass die verschiedenen Verlaufsformen fließend ineinander übergehen und sich eben nicht durch aufgesetzte Schablonen bzw. Ergebnisse aus der Pathophysiologieforschung streng voneinander abgrenzen lassen.

Aber auch die hier präsentierten Ansätze einer neuen, mehr klinisch orientierten Klassifizierung können die Diskrepanz aus dem Anspruch auf wissenschaftliche Sorgfalt und dem Wunsch nach klarer und eindeutiger Orientierung für die Praxis nicht überwinden – ebenso wenig wie übrigens auch ähnliche Versuche diverser (inter)nationaler Arbeitsgruppen in den letzten Jahren.

“Für den Hausarzt, der MS-Patienten mitbetreut, ist allerdings die Essenz all dieser Überlegungen entscheidend”, erklärt Prof. Dr. Peter Rieckmann, Chefarzt der Neurologie im Medical Park Loipl, Bischofswiesen und Mitglied im ärztlichen Beirat der DMSG. Und diese bestehe darin, bei jedem konkret vorliegenden (Verdachts-)Fall einer MS grundsätzlich zwei wesentliche Unterscheidungsmerkmale in Anschlag zu bringen: entzündliche Aktivität und progredienter Verlauf.

Denn sowohl die Intensität der entzündlichen Aktivität als auch Ausmaß und Dynamik der (Behinderungs-)Progression gäben wichtige wegweisende Auskünfte. Zum einen lasse sich aus ihnen die zu erwartende Prognose ableiten. Zum anderen enthielten sie wertvolle Hinweise darauf, wie dringlich Interventionen sind und welche dabei den größten Erfolg versprechen.

Einheitliche Forderung: Keine Zeit verlieren nach MS-Diagnose

Völlige Einigkeit in der Fachwelt besteht den beiden Publikationen zufolge darin, dass der Diagnose einer MS nach revidierten McDonald-Kriterien 2017 unverzüglich die Einleitung einer krankheitsmodifizierenden Therapie folgen sollte. Eine abwartende Haltung wie sie noch vor einigen Jahren üblich war, könne heute allenfalls für eine eng begrenzte Zeit nach der Diagnose eines klinisch isolierten Syndroms (KIS) akzeptiert werden, betont Rieckmann.

Diese Zeit werde womöglich benötigt, um mit noch ausstehenden MRT-Befunden Gewissheit über die räumliche Dissemination von Hirnläsionen zur Diagnosesicherung zu erhalten, wobei der zusätzliche Nachweis einer zeitlichen Dissemination dann auch die Diagnose einer manifesten MS erlaubt.

Medikamentöse MS-Therapie: von 0 auf 17 Präparate in 30 Jahren

Zur Auswahl für die verlaufsmodifizierende Behandlung der MS stehen in Deutschland mittlerweile 17 zugelassene Medikamente zur Verfügung. Zu diesen zählen

• 3 Interferon (IFN) beta-Präparateals die Pioniere der immunmodulatorisch wirksamen MS-Therapie, die s.c. beziehungsweise i.m. zu applizieren sind sowie das ebenfalls s.c. zu verabreichende Polypeptid Glatirameracetat (GA), das über einen Toleranz-induzierenden Weg dem Autoimmunprozess der MS entgegenwirkt.
• 7 orale Substanzen, darunter Dimethylfumarat (DMF) und Teriflunomid sowie Fingolimod als erster Sphingosin-1-Phosphat (S1P)- Rezeptormodulator und Ozanimod, Ponesimod und Siponimod als neuere, selektivere Vertreter derselben Substanzklasse, die über die Verhinderung einer Auswanderung von T-Lymphozyten aus den Lymphknoten migrationshemmend wirkt. Eine Sonderrolle unter den oralen Substanzen nimmt das B- und T-Lymphozyten-reduzierende Cladribin ein, da es nicht dauerhaft als Erhaltungstherapie, sondern als Immunrekonstitutions-Therapie (IRT) in nur jeweils zwei Wochenzyklen zu Beginn des ersten und zweiten Behandlungsjahres eingenommen wird.
• 4 monoklonale Antikörper (mAb), überwiegend zur parenteralen MS-Therapie. Dazu gehört als erster mAb der direkt an der Blut-Hirn-Schranke (BHS) wirksame Migrationshemmer Natalizumab. Für die i.v. zu verabreichende Substanz liegt seit April 2021 zusätzlich auch eine Formulierung zur subkutanen Applikation vor. Alemtuzumab zielt auf eine radikale Depletion von B- und T-Zellen und wird i.v. in nur zwei Behandlungszyklen als IRT gegeben. Ocrelizumab depletiert als anti-CD20-Antikörper selektiv B-Lymphozyten und wird halbjährlich als Infusion verabreicht. Es ist das bisher erste und einzige Präparat, das offiziell auch zur Behandlung der PPMS zugelassen ist. Mit Ofatumumab ist seit März 2021 ein weiterer mAb zur Depletion CD20-positiver B-Zellen von der EU zugelassen, der allerdings monatlich s.c. selbst appliziert werden kann.
• Als Reservemedikamente sind noch Azathioprin und Mitoxantron zu erwähnen, die heute praktisch keine Rolle mehr spielen.

Krankheitsverlauf wachsam im Auge behalten

Eine kategorische Einteilung all dieser Substanzen in Wirksamkeitsklassen bezeichnet Rieckmann als nicht unproblematisch. Denn es lägen nur vereinzelt direkte Vergleichsstudien vor, die eine faire Einschätzung einer Über- oder Unterlegenheit gestatten würden.

Dass sich viele der neueren Präparate im direkten Vergleich am Komparator IFN beta-1a s.c. messen, zeige im Übrigen gerade nicht eine grundsätzliche Minderwertigkeit der seit Jahren in der MS-Therapie etablierten Interferone, sondern vielmehr ihren hohen Stellenwert auch als Benchmark für eine wirksame und vor allem auch langfristig sichere Behandlung.

Wirksamkeitsvergleiche der einzelnen Präparate allein aufgrund ihrer jeweils isoliert in ihren Zulassungsstudien ermittelten Potenz zur Schubratenreduktion hält Rieckmann hingegen nicht für aussagekräftig. Denn schon aus historischer Sicht seien die MS-Kollektive der Zulassungsstudien und die gegenübergestellten relativen Effekte nicht vergleichbar.

Jenseits solcher methodischer Überlegungen bleibe für den Hausarzt die wichtige Aufgabe, im regelmäßigen und häufigen Kontakt mit seinem Patienten mit MS aufmerksam zu bleiben, inwieweit der vom Neurologen eingeschlagene Weg der verlaufsmodifizierenden Therapie tatsächlich zum gewünschten Ziel führt.

Denn unabhängig davon, ob eine MS-Therapie in Leitlinien offiziell als hochpotent oder nur als geringfügig wirksam eingestuft werde – am Ende zähle das sichtbare Ergebnis beim Patienten. Und solange es keine Biomarker für gutes individuelles Ansprechen auf bestimmte Präparate gebe, bleibe in der Praxis eben nur die kritische Bestandsaufnahme und regelmäßige Kontrolle mittels klinischer Scores und MRT-Verlaufsuntersuchungen (halbjährlich innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapiebeginn), ob die bisherige Therapie erfolgreich war oder nicht.

Im Falle eines Verdachts auf Therapieversagen oder unzureichende, suboptimale Behandlung, sei es dringend geboten, möglichst frühzeitig einen Therapiewechsel anzustreben – ebenso wie auch bei der initialen Einleitung der Behandlung Eile geboten war, um irreversible Schädigungen infolge einer unkontrollierten neurodegenerativen Autoimmunerkrankung zu vermeiden.