Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind chronisch-rezidivierende Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die klinisch häufig durch Diarrhöen und abdominelle Schmerzen in Erscheinung treten [1, 2].
Darüber hinaus entwickeln CED-Patienten oft extraintestinale Manifestationen oder Komplikationen. So weisen bis zu 70 Prozent aller CED-Patienten eine Anämie auf, die mehrheitlich durch einen Eisenmangel verursacht wird [3]. Anämische CED-Patienten berichten über vielfältige Symptome wie Müdigkeit, Schwäche, Konzentrationsschwierigkeiten, depressive Verstimmung, Kurzatmigkeit und Schlafstörungen, die zu einer deutlich reduzierten Lebensqualität führen können [4].
Zudem ist eine Anämie bei CED-Patienten mit einer verringerten Arbeitsfähigkeit und erhöhten Behandlungskosten assoziiert [5]. Weiterhin belegen klinische Studien, dass eine Behandlung der Anämie oftmals erfolgreich durchgeführt werden kann und zu einer deutlich gebesserten Lebensqualität der betroffenen Patienten führt [6, 7]. Daher ist eine frühzeitige Anämie-Diagnostik und eine adäquate Therapie von hoher klinischer Bedeutung.
Pathophysiologie
Anämien bei CED-Patienten können multifaktoriell bedingt sein. Die häufigsten Ursachen sind jedoch ein Eisenmangel und die chronische Entzündung – oder eine Kombination dieser beiden Faktoren. Seltenere Ursachen wie ein Vitamin-B12- und Folsäure-Mangel, eine Knochenmarksuppression als Nebenwirkungen einer medikamentösen CED-Therapie (z. B. durch Azathioprin oder Sulfasalazin), eine chronische Niereninsuffizienz oder ein myelodysplastisches Syndrom seien hier der Vollständigkeit halber erwähnt [8, 9].
Physiologisch sind im menschlichen Körper 3,5 g Eisen gespeichert. Der tägliche Verlust von 1 bis 2 mg Eisen wird physiologisch durch die intestinale Eisenresorption ausgeglichen [10]. Die Eisenbestände von CED-Patienten sind jedoch durch chronisch-intestinale Blutverluste, diätetische Restriktionen, eine Eisenmalabsorption infolge der intestinalen Entzündung oder Darmresektionen oftmals vermindert [8].
Zudem bewirkt die chronisch-systemische Entzündung bei CED-Patienten eine erhöhte Zytokinproduktion, die über nachfolgend genannte Mechanismen die intestinale Eisenresorption sowie die Erythropoese hemmt: a) Makrophagen nehmen vermehrt Eisen auf, b) der Botenstoff Hepcidin wird vermehrt produziert und blockiert direkt die intestinale Eisenresorption und c) die Erythropoetin-Produktion wird (durch Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-1) supprimiert [8].
Diagnose
Ein kürzlich publizierter Konsensus der Europäischen Crohn und Colitis Organisation (ECCO) bestätigt, dass die aktuelle WHO-Definition einer Anämie auch bei CED-Patienten Anwendung finden sollte [9]. So liegt bei nichtschwangeren Frauen mit einem Hämoglobin (Hb)-Wert unter 12 g/dl und bei Männern mit einem Hb-Wert unter 13 g/dl eine Anämie vor (Tabelle 1) [9].
Aufgrund der hohen Anämie-Prävalenz bei CED sollte bei Patienten in Remission alle 6 bis 12 Monate und bei Patienten mit Krankheitsaktivität alle 3 Monate ein laborchemisches Basis-Screening erfolgen [3, 9, 10]. Als Minimaldiagnostik wird die Bestimmung des Blutbilds, des Serumferritins und des C-reaktivem Proteins (CRPs) empfohlen.
Bei einer makrozytären Anämie oder bei entsprechenden Risikofaktoren (z. B. stattgehabte Ileocaecal-Resektion oder Manifestation eines M. Crohn des Ileums) sollten zusätzlich einmal pro Jahr der Vitamin-B12- und der Folsäurespiegel bestimmt werden (Tabelle 2) [9]. Traditionell wird eine Anämie durch die Bestimmung des Mean Corpuscular Volume (MCV) in eine mikro-, normo- oder makrozytäre Form eingeteilt. Zudem können die Retikulozytenzahl, das Differenzialblutbild und die Transferrinsättigung hilfreich sein, die jeweilige Anämieform weiter einzugrenzen [9, 11].
Zu bedenken ist, dass die Definition eines Eisenmangels bei CED-Patienten abhängig von der Entzündungsaktivität ist. Bei fehlenden klinischen und endoskopischen Zeichen einer Entzündung kann die Diagnose eines Eisenmangels bei Ferritinwerten von weniger als 30 ?g/l gestellt werden.
Da das Ferritin jedoch ein Akute-Phase-Protein ist, das bei systemischen Entzündungen verstärkt exprimiert wird, kann – bei erhöhten CRP-Werten als Hinweis auf eine systemische Entzündung – ein Eisenmangel erst bei Ferritinwerten von mehr als 100 ?g/l ausgeschlossen werden [12, 13]. Hilfreich kann in diesen Fällen die Messung der Transferrinsättigung oder des löslichen Transferrinrezeptors sein, der unabhängig von Entzündungsprozessen zur Diagnose einer Eisenmangelanämie geeignet ist [14, 15].
Therapie
Angesicht der vielfältigen klinischen Implikationen einer Anämie einschließlich einer reduzierten Lebensqualität und einer erhöhten Morbiditätsrate sollte eine suffiziente Änamie- Behandlung ein grundlegender Baustein jeder CED-Therapie sein [9, 14, 16].
Sofern die Anämie auch Ausdruck einer chronischen Entzündungsaktivität (Anämie der chronischen Erkrankung) ist, stellt bereits eine konsequente antientzündliche Medikation einen sehr effektiven Aspekt der Behandlung dar [8, 9]. Unabhängig davon bedeutet der Nachweis einer Eisenmangelanämie immer auch eine Therapieindikation zur Eisensubstitution [8, 9]. Ziele der Substitutionstherapie sind die Normalisierung des Hb-Werts und der Eisenspeicher. Ein Anstieg des Hb-Werts von 2 g/dl pro Monat sollte angestrebt werden [9].
Grundsätzlich stehen orale sowie intravenöse Präparate zur Eisensubstitution zur Verfügung. Eine intravenöseEisensubstitution sollte bei CED-Patienten mit klinischer Krankheitsaktivität und/oder einer ausgeprägten Eisenmangelanämie mit einem Hb-Wert unter 10 g/dl sowie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oraler Eisenpräparate eingesetzt werden [9].
Vorteilhaft im Vergleich zur oralen Therapie ist der effektivere und schnellere Wirkungseintritt, jedoch sind auch allergische Reaktionen möglich [9]. Derzeit gibt es keine direkt vergleichenden Head-to-head-Studien zur Effektivität und Sicherheit der verschiedenen verfügbaren intravenösen Eisenpräparate [9, 17].
Der Eisenbedarf für den einzelnen Patienten wurde historisch oft durch die wenig praktische Formel nach Ganzoni berechnet. Der aktuelle ECCO-Konsensusbericht verweist hier auf eine sehr viel praxisfreundlichere Faustregel [9, 18], die ausgehend von Hb-Wert und Körpergewicht des Patienten den Eisenbedarf mit 1000 bis 2000 mg abschätzt (Tabelle 3).
Einzelgaben können beispielsweise bei Eisensucrose bis zu einer Dosierung von 7 mg/kg Körpergewicht und maximal 500 mg erfolgen; bei Eisencarboxymaltose sind Einzelgaben bis zu einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht und maximal 1000 mg möglich.
Schwere Komplikationen treten mit einer Häufigkeit von weniger als 1 Prozent auf. Es wird empfohlen, dass die Patienten bis zu 30 Minuten nach der Applikation von Fachpersonal überwacht werden und auch eine Reanimationsausrüstung verfügbar ist [9, 19].
Eine orale Eisensubstitution ist bei CED-Patienten in klinischer Remission und einer milden Eisenmangelanämie (Hb über 11 g/dl) möglich [9]. Dabei sollten nicht mehr als 100 mg elementares Eisen pro Tag eingesetzt werden, da die intestinale Eisenabsorptionskapazität begrenzt ist und nicht absorbiertes Eisen eine Aggravierung der intestinalen Entzündung begünstigen kann [9].
Studien berichten, dass bis zu 20 Prozent der Patienten eine orale Eisensubstitution wegen gastrointestinaler Beschwerden wie Übelkeit, Bauchschmerzen und Diarrhöen vorzeitig beenden [20]. Neben dem schon länger erhältlichen Eisen(II)-glycin-sulfat-Komplex wurde kürzlich ein neues Präparat mit dem Wirkstoff Eisen(III)-Maltol zugelassen.
Der Eisen-Maltose-Komplex soll durch eine effiziente Eisenabsorption auch bei geringen oralen Eisendosen zu einer ausreichenden Resorption führen und mit einer geringen Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert sein. In der Zulassungsstudie war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen bei CED-Patienten unter Eisen-Maltose-Therapie mit der bei Patienten der Placebogruppe vergleichbar (38 vs. 40 Prozent) [21].
Da bis zu 50 Prozent der Patienten im Verlauf eine erneute Eisenmangelanämie entwickeln, sollten im ersten Jahr nach erfolgter Substitutionstherapie 3-monatliche Kontrollen durchgeführt werden, die im Verlauf auf ein 6- bis 12-monatiges Kontrollintervall ausgedehnt werden können [9]. Falls Ferritinwerte unter 100 ?g/l und Hb-Werte unter 12 g/dl (Frauen) bzw. unter 13 g/dl (Männer) gemessen werden, ist eine erneute Substitutionstherapie ratsam [9].
Interessenkonflikte: A.B. hat keinen Interessenskonflikt zu deklarieren. F.L. hat Vortrags- und Beraterhonorare erhalten von AbbVie, MSD und Takeda Pharma. D.B. hat Vortrags- und Beraterhonorare erhalten von AbbVie, Dr. Falk Foundation Ferring, Janssen, MSD, Roche, Takeda Pharma, Tillotts Pharma, Vifor Pharma.
