Hausarzt MedizinStatinunverträglichkeit – was tun?

LDL-Cholesterin ist ein kausaler Mediator der Atherosklerose und ihrer Folgen wie Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Tod. Statine gehören zu den am besten untersuchten Medikamenten. Sowohl die Risikoreduktion als auch die Sicherheit der Statine sind nachgewiesen. Statine werden daher in allen Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention empfohlen. Allerdings gibt etwa ein Drittel der langfristig Behandelten Schwierigkeiten mit einer regelmäßigen Einnahme an. Eine reduzierte Einnahmetreue von Statinen ist linear mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Eine Verbesserung der Einnahmetreue von Statinen reduziert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und ist daher eine wichtige Aufgabe der ärztlichen Versorgung.

Statinassoziierte Muskelsymptome

Die klinische Präsentation von statinassoziierten Muskelsymptomen (SAMS) ist heterogen. Die Patienten berichten von proximalen, symmetrischen Schmerzen, Verspannungen, Steifheit oder Krämpfen, die von Muskelschwäche begleitet sein können. Wir empfehlen im Einklang mit der European Atherosclerosis Society (EAS) den Kriterienkatalog von Rosenson et al. (Tab. 1). Die Diagnose beruht auf einer sorgfältigen Anamnese, die die typische Präsentationsform und die zeitliche Assoziation der Beschwerden mit der Statineinnahme, einer -unterbrechung und einer erneuten -exposition einschließt.

Die Beschwerden treten typischerweise 4 bis 6 Wochen nach dem Beginn der Therapie auf, meist sind große Muskelgruppen betroffen (Oberschenkel, Schultergürtel und Oberarme). Sie können jedoch auch erst nach einigen Jahren Behandlung manifest werden. Zu SAMS kommt es häufig nach einer Dosiserhöhung oder nach dem Verschreiben eines interagierenden Medikaments.

Erhöhungen der Creatin-Kinase (CK) über das 10-Fache der oberen Grenze des Normalbereichs treten mit einer Inzidenz von 1 : 1.000 bis 1 : 10.000 pro Jahr auf. Noch seltener (ca. 1 pro 100.000 Patienten) sind schwerste Muskelschädigungen mit massiver Freisetzung von Myoglobin (Rhabdomyolyse). Die Rhabdomyolyse ist von sehr hohen CK-Aktivitäten und Myoglobinurie begleitet; sie kann zu akutem Nierenversagen mit Todesfolge führen.

Typisch für SAMS ist ein Abfall der CK-Aktivität innerhalb weniger Wochen nach dem Ende der Statineinnahme und ein erneutes Auftreten der Symptome und/oder ein Anstieg der CK innerhalb von 1 bis maximal 4 Wochen, wenn das Statin wieder eingenommen wird.

Risikofaktoren

Viele klinische und konstitutionelle Faktoren erhöhen das Risiko für SAMS. Bei einer Behandlung mit Standarddosen (z. B. 20 – 40 mg Simvastatin täglich) treten ausgeprägte Symptome nur bei 1 von 10.000 Behandelten pro Jahr auf. Das Risiko steigt jedoch mit höheren Dosierungen exponenziell an. Klinisch besonders relevant ist die Erhöhung der wirksamen Konzentration von Statinen durch die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die mit dem Statinabbau interferieren, oder auch von Grapefruitsaft.

Sowohl bei Ausdauertraining (Radfahren, Laufen) als auch bei Krafttraining unter der Statintherapie kommen Symptome vor, die von Muskelkater kaum zu differenzieren sind, nur insgesamt länger persistieren und häufig subjektiv ein weiteres Training nicht möglich machen. Differenzialdiagnostisch ist zu bedenken, dass bei muskulären Belastungen die CK regelhaft auf 500 – 600 U/l ansteigen kann. Dann können eine Trainingspause und die Kontrolle der Werte weiterhelfen. Ausgeschlossen sein sollte auch ein Alkoholabusus als eine häufige Ursache einer CK-Erhöhung und einer Rhabdomyolyse.

Diagnostik

Die CK-Aktivität ist weder sensitiv noch spezifisch für SAMS. Bildgebende Methoden oder Laborparameter zum spezifischen Nachweis von SAMS fehlen.

Um auffällige Erhöhungen der CK-Aktivität unter der Therapie einordnen zu können, halten wir deren einmalige Bestimmung vor Therapiebeginn für ratsam. Ferner sollten TSH, Transaminasen, die errechnete glomeruläre Filtrationsrate und Eiweiß im Urin gemessen werden.

Eine vorbestehende asymptomatische Myopathie kann durch die Statineinnahme demaskiert werden. Das typische Kennzeichen dieser Konstellation ist eine vorbestehende CK-Erhöhung oder der fehlende Abfall der erhöhten CK-Serumkonzentration nach dem Absetzen des Statins. Auch eine verzögerte Rückbildung von muskulären Beschwerden nach dem Absetzen kann auf eine subklinische Myopathie anderer Genese hinweisen.

Erneute Statintherapie

In der überwiegenden Mehrheit der Fälle lassen sich weder eindeutige muskuläre oder neurologische Pathologien, noch relevante Arzneimittelinteraktio nen identifizieren. Große Fallserien zeigen, dass Patienten mit Muskelbeschwerden unter Statinen mehrheitlich im weiteren Verlauf mit einem Statin behandelt werden können, d. h. ein sehr großer Anteil der Muskelbeschwerden ist nicht spezifisch durch das Statin verursacht. Die Herausforderung im klinischen Alltag besteht darin, Perzeptions- und Übertragungsphänomene sowie den Hawthorne-Effekt von klassischen organischen Muskulopathien zu unterscheiden. Nur bei einer verschwindend geringen Zahl von Patienten ist das dauerhafte Absetzen der Statinmedikation erforderlich. Häufig werden von den Betroffenen jedoch hohe Statindosierungen nicht vertragen.

SAMS vermeiden

Folgende Hinweise können helfen, SAMS zu vermeiden:

• Die Kontraindikationen für Statine beachten und interferrierende Medikamente vermeiden.

• Bei schweren körperlichen Belastungen (z. B. Marathonlauf ) sollten Statine pausiert werden.

• Bei Patienten ohne Muskelbeschwerden sind regelmäßige Kontrollen der CK nicht erforderlich. Kontrollen sind bei Patienten indiziert, bei denen ein erhöhtes Myopathierisiko z. B. aufgrund der Begleitmedikation oder durch vorbestehende geringe CK-Erhöhung vorliegt.

Vorgehen bei SAMS

Ausreichend Zeit nehmen: Entscheidend für die Diagnostik und in vielen Fällen der Schlüssel zum Erfolg ist ausreichend Zeit für den Patienten. Das Arzt-Patienten-Gespräch soll insbesondere Ängste und Erwartungen des Patienten und dessen psychosoziale Situation berücksichtigen. Ein großer Anteil der vermeintlich statinassoziierten Muskelbeschwerden lässt sich im Arzt-Patienten-Gespräch anderweitig zuordnen, z. B. viralen Infekten, ungewohnter körperlicher Aktivität und Arzneimittelinteraktionen.

Re-Exposition: Beim weiteren Vorgehen wird nach Expertenempfehlung zwischen Patienten mit CK-Erhöhung über dem 4-Fachen der Obergrenze des Referenzbereichs und symptomatischen Patienten mit geringerer oder keiner CK-Erhöhung unterschieden (Abb. 1). In jedem Fall soll die Statinmedikation ausgesetzt werden.

Bei CK-Erhöhung jenseits des 4-Fachen der Referenzbereichsgrenze soll die Re-Exposi tion vorsichtig unter Kontrolle und mit einer geringeren Dosierung bzw. einem weniger potenten Statin erfolgen.

Bei fehlender oder geringer CK-Erhöhung kann die Statinexposition schneller und mit dem ursprünglichen Präparat erfolgen. Das Pausieren und die Re-Exposition dienen dazu, zu klären, inwieweit die geschilderte Symptomatik tatsächlich im Zusammenhang mit der Statinmedikation steht. Bei der Mehrheit der Patienten ist dies nicht der Fall.

Es kann nach klinischer Erfahrung psychologisch günstig sein, die Re-Exposition mit einem anderen Statin vorzunehmen. Aufgrund des hohen Interaktionspotenzials scheinen Patienten unter Simvastatin vermehrt über Muskelbeschwerden zu berichten.

Trotz desselben Abbauwegs über Cytochrom P450 3A4 kann es erfolgreich sein, auf eine niedrige Dosis des potenteren Atorvastatin umzusetzen. Allerdings besteht keine Regelhaftigkeit; es kommt auch vor, dass Patienten mit Muskelbeschwerden unter Atorvastatin Simvastatin besser vertragen. Ein Vorteil von Fluvastatin und Pravastatin liegt in ihrem von Cytochrom P450 3A4 unabhängigen Abbauweg, was auch zum großen Teil für Rosuvastatin gilt.

Wichtig für die Beurteilung der Verträglichkeit einzelner Statine ist die Verwendung von äquipotenten Dosierungen. Fluvastatin und Pravastatin sind niedrig potent: 40 mg Fluvastatin entsprechen 5 – 10 mg Atorva statin, 40 mg Pravastatin 10 – 20 mg Atorvastatin. Entgegen pharmakologischer Überlegungen wird in der klinischen Praxis kein Unterschied der Häufigkeit von SAMS zwischen hydrophilen (Prava-, Rosuvastatin) und lipophilen Statinen beobachtet.

Ermitteln der höchsten verträglichen Dosierung: Falls die Beschwerden nach einer Pause sistieren und nach der Re-Exposition wieder auftreten, ist der nächste Schritt die Etablierung der höchsten tolerierten Statindosierung. Es ist sinnvoll, mit einer sehr niedrigen Statindosierung zu beginnen, z. B. Atorvastatin 5 mg. Das kann die Teilung der Tablette notwendig machen. Alternativ kann das Statin nur jeden 2. Tag oder seltener eingenommen werden. Wegen der sehr langen Halbwertszeit von Atorvastatin und Rosuvastatin bedeutet dies keinen wesentlichen Wirkungsverlust, kann sich aber ungünstig auf die Einnahmetreue auswirken. Die Dosisfindung kostet Zeit, da die Dosierung nicht schneller als im 2-Wochen-Rhythmus gesteigert werden sollte.

Kombinationstherape bei unzureichender LDL-Cholesterin-Senkung: Oft wird der notwendige LDL-Cholesterin-Zielwert mit der höchsten tolerierten Dosierung nicht erreicht. Dann besteht die Indikation für eine Kombinationstherapie. Die EAS empfiehlt, bei Patienten mit SAMS und hohen LDL-Cholesterin-Werten in erster Linie mit Ezetimib zu kombinieren.

Kommt es unter der Einnahme eines Statins plus Ezetimib nicht zu einem Abfall des LDL-Cholesterins, liegt ein Pro blem mit der Einnahmetreue vor. Wird unter der Kombination mit Ezetimib der Zielwert nicht erreicht, sind für Patienten mit hohem LDL-Cholesterin-bezogenen Risiko Proproein-Convertase-Subtilisin/Kexin-9(PCSK9)-Inhibitoren möglich. PCSK9-Inhibitoren wurden gezielt bei Patienten mit Statinunverträglichkeit getestet und senken das LDL-Cholesterin auch in diesem Kollektiv um 50 – 60 Prozent.

In seltenen Ausnahmefällen können Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher (Colestyramin, Colesevelam) in Erwägung gezogen werden. Fibrate (insbesondere Gemfibrozil) können ebenfalls SAMS verursachen.

Bei familiärer Hypercholesterinämie oder besonders ausgeprägter Statinunverträglichkeit und hohem kardiovaskulärem Risiko ist die Lipoproteinapherese zu diskutieren. In komplexen Situationen kann der Rat einer Lipidambulanz hilfreich sein.

Symptomatische Therapie: Wie bei allen Schmerzzuständen führt eine Placebotherapie bei vielen Patienten zu einer Verbesserung der Symptome. In der Literatur werden Coenzym Q10 sowie Vitamin D zur Behandlung von SAMS vorgeschlagen, deren Wirkung aber nicht durch belastbare randomisierte Studien belegt ist, sodass wir diese nicht empfehlen.

Fazit

• Statinassoziierte Muskelbeschwerden sind die klinisch relevanteste Neben wirkung der Statintherapie, weil sie die Lebensqualität reduzieren, Kompli kationen bis hin zur Rhabdomyolyse aufweisen können und die Einnahme­ treue vermindern.

• Die klinische Diagnose beruht auf einer sorgfältigen Anamnese, der typi schen Präsentationsform, der zeitlichen Assoziation der Beschwerden mit der Statineinnahme und dem Auftreten der Beschwerden bei Re Exposition nach der Einnahmepause.

• Nach sorgfältiger Aufklärung und Anleitung des Patienten gelingt es, mehr als 90 Prozent der Patienten mit statinassoziierten Muskelbeschwerden langfristig mit Statinen weiter zu behandeln.

• Wird der individuelle Zielwert für das LDL Cholesterin mit der maximal to lerierten Statindosis nicht erreicht, sollte mit weiteren Lipidsenkern kombi niert werden

Diese Übersichtsarbeit basiert auf der aktuellen Konsensus-Empfehlung der European Atherosclerosis Society (EAS) und enthält Abbildungen, Tabellen sowie Textpassagen aus einer ausführlicheren Arbeit der Autoren im Deutschen Ärzteblatt, dort ist auch die weiterführende Literatur angegeben: Stroes ES et al. Eur Heart J 2015; 36: 1012-22; Laufs U et al. Dtsch Ärztebl 2015.

Interessenkonflikte: Der Autor hat Honorare für Vorträge, Studien, und wissenschaftliche Kooperationen zusammen mit der Universität des Saarlandes in den letzten 5 Jahren erhalten von: ABDA, AkdÄ, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, DACH, Daiichi-Sankyo, DFG, EU, i-cor, Lilly, Medtronik, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Stifterverbad, Synlab, UdS, UKS.